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近年来，免疫疗法一直都备受关注，并被寄予了很大希望，素有“癌症终结者”之称。美国食品和药物管理局（FDA）于2011年批准了第一种检查点抑制剂药物，它将分子制动器从T细胞中释放出来用于治疗肿瘤。
2017年，FDA批准了两种嵌合抗原受体（CAR）T细胞治疗，每个人个性化的免疫细胞被重新设计来攻击癌症。这两类不同治疗思路所衍生出的数以千计的临床研究正在针对几乎所有形式的癌症进行免疫治疗。
可以说2017年是“免疫疗法”的承上启下之年，前六年在少数癌症中进行试验，比如检查点抑制剂目前效果最好的就是少数转移性肺癌患者，CAR -T细胞疗法则多用于晚期血癌患者。
但这只是一个开始，无数科研人员正在努力的进一步扩大免疫疗法适应症的范围以达到终结癌症的目标。想要了解免疫疗法的成果、进展乃至不足之处，在这关键一年里的这些综述，值得一看。
黑色素瘤
个人疫苗和病毒疗法
个性化的疫苗和病毒可以感染和破坏癌细胞，帮助免疫系统建立起针对皮肤癌的强大防御系统。黑素瘤细胞通常有许多突变，这导致了一些在健康细胞中并不存在的蛋白产生。针对这种肿瘤特异性蛋白的疫苗会刺激免疫系统攻击并摧毁恶性癌变的细胞。
波士顿丹娜-法伯癌症研究所的Patrick Ott和他的同事们发明了一种含有20种变化多肽的个性化疫苗。这些变化的多肽存在于患黑色素瘤复发高危人群的肿瘤中。接种25个月后，6个接种者中有2个复发了黑色素瘤，但经过PD-1抑制剂的治疗后，病情也得到了控制。
德国BioNTech公司的Ugur Sahin和合作者们给13人注射了RNA分子，这些分子编码了10个特定于他们黑色素瘤的肽。12-23个月后，8名试验患者的癌症得到了控制；有2名试验患者在接种疫苗后癌症复发；1名在注射疫苗并经过PD-1抑制剂治疗后，癌症复发。
加州大学洛杉矶分校的Antoni Ribas和一个国际团队治疗了21名患有晚期黑色素瘤的患者，他们在肿瘤中注射了一种溶瘤病毒，之后加入一种PD-1抑制剂进行联合治疗。病毒会吸引免疫细胞进入肿瘤，而PD-1的抑制促进了整个身体的免疫活动。患者对治疗的耐受性和反应良好，总体反应率为62%。
参考文献：
1. Ott P A, Hu Z, Keskin D B, et al. An immunogenic personal neoantigen vaccine for patients with melanoma[J]. Nature, 2017, 547(7662): 217.
2. Sahin U, Derhovanessian E, Miller M, et al. Personalized RNA mutanome vaccines mobilize poly-specific therapeutic immunity against cancer[J]. Nature, 2017, 547(7662): 222.
3. Ribas A, Dummer R, Puzanov I, et al. Oncolytic virotherapy promotes intratumoral T cell infiltration and improves anti-PD-1 immunotherapy[J]. Cell, 2017, 170(6): 1109-1119. e10.
尿路上皮癌
给出更多治疗选择
对于患有晚期或转移性膀胱癌或其他泌尿系统的患者，标准治疗是顺铂化疗。当标准治疗方案不再有效时，患者就会接受其他形式的化疗，但一般情况下，患者的生存时间不会超过6-7个月。
不过，免疫疗法的出现打破了这个现状。非随机II期临床试验的结果让FDA批准了PD -L1抗体Atezolizumab(2016年)和PD-1抑制剂Nivolumab(2017年)作为尿路上皮癌的二线疗法。
Keynote 045，一项由Merck资助涉及542名患者的随机III期试验。该试验就用PD-1抑制剂Pembrolizumab作为二线治疗方案。波士顿丹娜-法伯癌症研究所的Joaquim Bellmunt和一个国际研究小组发现，使用该抗体治疗的患者比单独接受化疗的患者存活时间长约3个月，且不良反应较少。
由于严重的残疾、肾功能低下或其他疾病，许多有尿路上皮癌的患者不能接受顺铂。在一些II期试验中，免疫疗法便作为此类患者的一线治疗方法。在罗氏和基因泰克资助的IMvigor210试验中，119名患有晚期或转移性尿路细胞癌的患者接受了Atezolizumab治疗。另一项试验则由默克资助，370名患者接受了Pembrolizumab治疗。在这两项试验中，患者对治疗反应良好，药物耐受性良好。
在2017年，FDA批准Atezolizumab作为晚期尿路上皮癌治疗的一线药物，Pembrolizumab则作为一线和二线药物。
参考文献：
1. Bellmunt J, De Wit R, Vaughn D J, et al. Pembrolizumab as second-line therapy for advanced urothelial carcinoma[J]. New England Journal of Medicine, 2017, 376(11): 1015-1026.
2. Balar A V, Castellano D, O'Donnell P H, et al. First-line pembrolizumab in cisplatin-ineligible patients with locally advanced and unresectable or metastatic urothelial cancer (KEYNOTE-052): a multicentre, single-arm, phase 2 study[J]. The Lancet Oncology, 2017, 18(11): 1483-1492.
3. Balar A V, Galsky M D, Rosenberg J E, et al. Atezolizumab as first-line treatment in cisplatin-ineligible patients with locally advanced and metastatic urothelial carcinoma: a single-arm, multicentre, phase 2 trial[J]. The Lancet, 2017, 389(10064): 67-76.
肺癌
多种抗体都已准备就绪
最近的III期临床试验的结果显示，免疫治疗将在晚期非小细胞肺癌(NSCLC)治疗中发挥更大的作用。PD-1抑制剂，像Pembrolizumab和Nivolumab已经被批准为晚期NSCLC的二线疗法，目前正在从未接受过化疗的患者中进行临床试验。
在由默克公司资助的Keynote 024试验中，收录了305名未治疗的晚期NSCLC患者，他们被随机分为两组分别进行Pembrolizumab治疗或铂类化疗。Pembrolizumab作用于PD-L1，这种细胞表面蛋白能帮助PD-1识别并结合50％的肿瘤细胞。接受Pembrolizumab治疗的患者不仅比接受化疗的患者无进展生存期更长（10.3个月 vs 6个月），而且他们的总体生存期也更长，副作用更少。
然鹅，这些令人鼓舞的发现与由百时美施贵宝资助的CheckMate 026试验结果形成了对比。俄亥俄州立大学比较了晚期/复发性NSCLC患者的Nivolumab和铂类化疗。尽管Nivolumab的毒性比化疗要小，但它并没有改善无进展生存期。
抗PD-L1抗体也作为晚期NSCLC的二线药物进行了研究。在罗氏和基因泰克资助的OAK试验中，加州大学戴维斯综合癌症中心的David Gandara团队收录了850例已经接受了铂类化疗晚期NSCLC患者，对抗PD-L1抗体Atezolizumab和化疗药物Docetaxel进行了比较。Atezolizumab相比Docetaxel显著提高了中位总生存率（13.8个月 vs 9.6个月）。
晚期非转移性NSCLC患者不符合手术条件，通常采用常规化疗和放疗联合治疗，但疗效不佳，治愈的可能性只有15%。在阿斯利康资助的PACIFIC试验中，709名接受了标准放化疗的患者接受了抗PD-L1抗体Durvalumab，其无进展生存期为16.8个月，安慰剂组为5.6个月，差异显著。
参考文献：
1. Reck M, Rodríguez-Abreu D, Robinson A G, et al. Pembrolizumab versus chemotherapy for PD-L1–positive non–small-cell lung cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2016, 375(19): 1823-1833.
2. Carbone D P, Reck M, Paz-Ares L, et al. First-line nivolumab in stage IV or recurrent non–small-cell lung cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2017, 376(25): 2415-2426.
3. Rittmeyer A, Barlesi F, Waterkamp D, et al. Atezolizumab versus docetaxel in patients with previously treated non-small-cell lung cancer (OAK): a phase 3, open-label, multicentre randomised controlled trial[J]. The Lancet, 2017, 389(10066): 255-265.
4. Rittmeyer A, Barlesi F, Waterkamp D, et al. Atezolizumab versus docetaxel in patients with previously treated non-small-cell lung cancer (OAK): a phase 3, open-label, multicentre randomised controlled trial[J]. The Lancet, 2017, 389(10066): 255-265.
肝癌
有助肝病化疗
激酶抑制剂索拉非尼和瑞格菲尼是之前晚期肝细胞癌(HCC)唯一的分子疗法，而现在，免疫疗法也将成为一种对抗疾病的策略。由百时美施药公司资助CheckMate 040的 I/II期试验测试了Nivolumab对晚期HCC患者的效果，其中76%的患者以前接受过常规治疗，主要是用索拉非尼。
一个国际研究小组评估了48名患者对Nivolumab剂量增加的反应，然后用固定剂量的药物治疗另外214人。第一阶段的试验中对治疗的肿瘤反应的客观反应率在为15%，在第二阶段为20%，相比于索拉非尼(2-3%)和瑞格菲尼(7%)的前期试验，差异显著。
在第一阶段的试验中，总体生存期为15个月，相比之下，一线索拉非尼治疗的试验不足11个月。在2017年9月，FDA批准Nivolumab作为晚期HCC的二线治疗。预计在2018年10月将完成一项比较Nivolumab和索拉非尼在晚期HCC上的III期随机试验。
参考文献：
El-Khoueiry A B, Sangro B, Yau T, et al. Nivolumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma (CheckMate 040): an open-label, non-comparative, phase 1/2 dose escalation and expansion trial[J]. The Lancet, 2017, 389(10088): 2492-2502.
MMR缺陷癌症
揭示了癌症的万能疗法
PD-1抑制剂可以治疗所有类型的癌症，无论肿瘤在哪个部位，尤其是那些无法修复受损DNA的癌细胞。缺乏配对修复(MMR)的细胞有很高的突变率，这导致了许多突变蛋白的形成MMR缺陷的癌细胞比能够修复自身DNA的细胞更容易识别和破坏免疫系统。在结直肠肿瘤中，只有5％存在MMR缺陷，但这部分肿瘤却对免疫疗法异常敏感。
在CheckMate 142的II期试验中，收录了74名患有转移性MMR缺陷的结直肠癌患者。他们之前都接受过其他治疗，而在接受了PD-1抑制剂Nivolumab治疗后，至少有69%的患者在12周内控制住了癌症。
在另一项由美国非营利性组织、默克等公司的资助下进行的试验中，科研人员让86名癌症患者接受了Pembrolizumab治疗。他们总共患有12种不同的实体瘤，但相同之处是，这些癌症中都存在MMR缺陷。53%的患者对治疗有反应，21%的患者肿瘤完全退化。
在这些发现的基础上，FDA批准了Nivolumab作为MMR缺陷结肠直肠癌治疗的二线药物。Pembrolizumab更是被批准作为MMR缺陷的所有肿瘤的二线用药，肿瘤位置不限！这也算得上是第一次对于癌症“万能药物”的批准。
参考文献：
1. Overman M J, McDermott R, Leach J L, et al. Nivolumab in patients with metastatic DNA mismatch repair-deficient or microsatellite instability-high colorectal cancer (CheckMate 142): an open-label, multicentre, phase 2 study[J]. The Lancet Oncology, 2017, 18(9): 1182-1191.
2. Le D T, Durham J N, Smith K N, et al. Mismatch-repair deficiency predicts response of solid tumors to PD-1 blockade[J]. Science, 2017: eaan6733.
